В эти же годы написал два своих лучших романа: «Города и годы», в котором отразились впечатления о жизни в Германии в годы Первой мировой войны и опыт гражданской войны в России, и «Братья» — роман о России революционной поры. Оба романа посвящены судьбам интеллигенции в революции и были с воодушевлением восприняты читателями как в России, так и за рубежом (с 1926 по 1929 гг. романы были изданы в переводах на немецкий, польский, чешский, испанский, французский языки). О «Братьях» Стефан Цвейг писал Федину 10 декабря 1928 года: «Вы обладаете тем, что так непонятно большинству в русских художниках (и чего я, к моему сожалению, совершенно лишён), — великолепной способностью изображать, с одной стороны, народное, совсем простое, человеческое, и одновременно создавать изысканные артистические фигуры, раскрывать духовные конфликты во всех их метафизических проявлениях».
Заболев тяжёлой формой туберкулёза лёгких, с сентября 1931 по ноябрь 1932 года Федин лечился в Давосе (Швейцария), а затем в Санкт-Блазиене (Германия). В 1933—1934 гг. как член оргкомитета Федин участвует в подготовке Первого Всесоюзного съезда писателей. До 1937 года Федин продолжал жить в Ленинграде (Литейный проспект, 33), потом переехал в Москву. В 1933—1935 годах работает над романом «Похищение Европы» — первым в советской литературе политическим романом. Роман «Санаторий „Арктур“» (1940), написанный по впечатлениям от пребывания в санатории для туберкулёзных больных в Давосе, тематически перекликается с «Волшебной горой» Томаса Манна. Выздоровление героя — советского подданного — на фоне находящегося под гнётом экономического кризиса Запада накануне прихода к власти фашистов символизирует преимущества советского строя.
В годы Великой Отечественной войны с октября 1941 года по январь 1943 года живёт с семьёй в эвакуации в городе Чистополь. С ноября 1945 по февраль 1946 года — специальный корреспондент газеты «Известия» на Нюрнбергском процессе. В годы Великой Отечественной войны им написаны три цикла очерков по впечатлениям от поездок на прифронтовые и освобождённые от оккупации области, а также книга воспоминаний «Горький среди нас» о литературной жизни Петрограда начала 1920-х годов, о группе «Серапионовы братья» и роли, которую играл Горький в судьбах начинающих писателей. Книга неоднократно подвергалась жёсткой официальной критике за искажение образа Горького и в полном объёме была напечатана лишь в 1967 году. К. И. Чуковский писал об этой книге «Словом, как ни смотри, с какой стороны ни подойди, это вершинная книга из всех современных мемуарных. Книга классическая. И я рад, что она избавлена от прежних увечий».
Начиная с 1943 года работает над трилогией «Первые радости» (1943—1945), «Необыкновенное лето» (1945—1948), «Костёр» (начат в 1949; вторая книга осталась незаконченной). В 1957 году вышел сборник «Писатель, искусство, время» (1957), включивший в себя публицистические статьи о писательском труде и очерки о писателях классиках и современниках. Об этой книге Борис Пастернак писал Федину: «Я с большим опозданием начал читать твою книгу, и спешу сказать тебе о восторге, охватившем меня с первых страниц… Также хороши как Пушкин, почти все „Вечные спутники“. Неожиданно хороша статья об Эренбурге, в том же почти уровне. О Блоке и Зощенке — с какими-то препятствиями, без такого сквозного, победоносного бушевания…».
С 1947 по 1955 годы Федин — руководитель секции прозы, а затем председатель правления (1955—1959) Московского отделения Союза писателей СССР. Первый секретарь (1959—1971) и председатель правления (1971—1977) СП СССР.
В 1958 году Федин был избран академиком АН СССР по Отделению литературы и языка. В 1968 году выдвигался на Нобелевскую премию, но Шведская академия, сочтя, что основные литературные заслуги писателя «отстоят слишком далеко по времени», не стала всерьёз рассматривать его кандидатуру.
Константин Федин умер 15 июля 1977 года, похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище (участок № 9).
