В 1919-20 годах Тынянов преподает литературу в школе, в 1919-21 служит в Центральном бюро Союза коммун Северной области, затем в Отделе информации петроградского бюро Коминтерна, читает лекции в Доме искусств и Доме литераторов.
В 1921—30 - профессор Института истории искусств. В 20-е годы Тынянов выступает как литературовед и литературный критик, публикует книги «Достоевский и Гоголь (к теории пародии)», «Проблема стихотворного языка», представляющую наиболее его проработанную теоретическую работу, сборник статей о литературном процессе первой трети XIX века «Архаисты и новаторы», а также многочисленные работы, не вошедшие в прижизненные сборники.
Систематическая профессиональная деятельность его в качестве литератора начинается в 1924 году, когда Тынянов, взявшись (по коммерческому заказу, организованному Корнеем Чуковским) за подготовку популярной брошюры о лицейском товарище Пушкина, а впоследствии декабристе, каторжнике и ссыльном В. К. Кюхельбекере, неожиданно написал о нём роман («Кюхля»). Роману, написанному достаточно неровно, но остающемуся одним из образцов воспроизведения «духа эпохи» в беллетристике, суждено было оказаться флагманом жанра «советского исторического романа», требуемого конъюнктурой. Однако сам роман не конъюктурен ни в какой мере и остаётся переиздаваемым и читаемым восемь десятилетий спустя.
В те же годы он начинает писать профессиональную прозу (дебютировал в 1925 году под псевдонимом Юзеф Мотль в № 26-27 журнала «Ленинград»), переводить Г. Гейне, пишет также сценарии к кинофильмам («Шинель» (1926), «СВД» (1927; совместно с Ю. Г. Оксманом)). Постепенно писательство становится его второй профессией.
К концу 20-х годов рассеянный склероз, которым Тынянов страдал с молодости, приводит к частичной утрате работоспособности. В 30-х гг. прогрессирующая болезнь, наряду с гонениями на «формалистов», несколько снижают его научную активность и переводят ее из теоретического в историко-литературное русло. В это десятилетие выходят его роман «Пушкин» (1936, ч. 1 и 2), повесть «Восковая персона» (1930), рассказы «Черниговский полк ждет» (1932) и «Малолетный Витушишников» (1933), еще две книги переводов из Гейне. Тынянов принимает активное участие в подготовке книг из серии «Библиотека поэта», становясь после смерти Максима Горького фактическим ее руководителем.
Войну Тынянов встречает в состоянии инвалида. Однако до конца жизни он продолжал работать над третьей частью романа «Пушкин» и писать рассказы (во время войны в провинциальных изданиях опубликованы как минимум три его рассказа).
Умер Ю. Н. Тынянов в декабре 1943 года, вернувшись из эвакуации в Москву.
