Чтобы переждать начавшиеся в Колумбии гражданские столкновения, переехал в 1948 в Картахену-де-лас-Индиас, где продолжил юридическое образование и работал в газете «Универсаль». В 1950 едет в Барранкилью, становится репортером «El Heraldo» — ведет рубрики «Жираф» и заведует редакцией еженедельника «Кроника». К этому времени относятся первые заметки к роману «Дом» — прообразу романа «Сто лет одиночества».
Карьеру журналиста продолжил в качестве репортера «El Espectador» в Боготе, куда переехал в 1954. В 1955 в этой газете были напечатаны 14 его очерков «Правда о моих приключениях, основанных на рассказах спасшегося военного моряка». Поскольку в них вскрывались факты перевозки контрабанды колумбийскими военными кораблями, публикация вызвала скандал, впоследствии ставший одной из причин закрытия газеты в 1956, когда к власти пришел правый диктатор Рохас Пинилья.
В 1955 в Боготе на средства друзей вышла повесть «Палая листва» (La hojarasca), в которой он впервые заявил о себе как о серьезном прозаике. «Палой листвой» в его родном городке называли людей, кочующих в поисках заработка и места под солнцем. Впервые упоминается городок Макондо, где впоследствии будут разворачиваться события, описанные в его романах и повестях. В повести отчетливо звучит тема одиночества — одна из центральных в творчестве Маркеса.
С 1955 находился в Европе в качестве корреспондента «El Espectador», совершил множество поездок, занимался на режиссерских курсах Экспериментального кинематографического центра в Риме. В Париже узнал о перевороте на родине и закрытии «El Espectador». Оставаясь в Париже и продолжая работать в нескольких газетах, погружается в творческие поиски. 11 раз переписывает повесть «Полковнику никто не пишет», добиваясь максимальной художественной выразительности — к 1957 работа была завершена.
В 1957 Маркес уезжает в Венесуэлу в Каракас, где в это время была свергнута диктатура Переса Хименеса, работает в журнале «Моменто», посещает Московский Всемирный фестиваль молодежи и студентов в качестве корреспондента. В 1958 женится на Мерседес Барча — впоследствии у них родилось двое сыновей. В этом же году повесть «Полковнику никто не пишет» была напечатана в малоизвестном мексиканском журнале «Мито». В 1959 Маркес стал корреспондентом кубинского правительственного агентства новостей «Пренса Латина» — много разъезжает, работает в Боготе, на Кубе, в США.
Наибольшую известность и коммерческий успех Маркесу принес роман «Сто лет одиночества» (Cien anos de soledad, 1967), опубликованный впервые в Буэнос-Айресе. Окончательно замысел романа сложился в январе 1965. После чего писатель на 18 месяцев заперся в кабинете, продав машину и переложив все заботы по обеспечению семьи на жену. Описывая эксцентрические события из жизни шести поколений Буандиа, автор показывает, как из жизнерадостных первооткрывателей они превращаются в выродившихся невротиков, из последних сил влачащих на земле свое существование. В истории рода Буандиа усматривают аналогию с расцветом, развитием и кризисом индивидуализма, лежащего в основе современной культуры. Одиночество, о котором так часто идет речь в произведениях Маркеса, и есть тот финал, который ожидает человека на этом пути. После смерти последнего Буандиа поднявшийся ураган сметает с лица земли изъеденный термитами, трухлявый Макондо с остатками его жителей.
Роман вызвал, по словам перуанского поэта Варгаса Льосы, «литературное землетрясение» — первые тиражи расходились за считанные недели. Его почти сразу перевели на основные европейские языки (на русский в 1970), он был признан шедевром латиноамериканской прозы, положившим начало направлению под названием «магический реализм».
Основные черты направления — точная, «реалистическая» детализация в описании эксцентрических характеров и сверхъестественных событий. Маркес признавался, что решился «разрушить демаркационную линию между тем, что казалось реальным, и тем, что казалось фантастическим, ибо в мире, который я стремился воплотить, этого барьера не существовало». Для его героев «христианская мораль», «республиканские традиции», «валютный голод», «общественный прогресс» суть такие же порождения современного магического сознания, как вера в духов, колдунов и порчу у их предков. Роман был награжден многочисленными премиями, писатель стал почетным доктором Колумбийского университета в Нью-Йорке и переехал в Барселону.
В 1974 Маркес основал в Боготе левую газету «Альтернатива» и с 1975 по 1981, пока у власти находился чилийский диктатор Пиночет, занимался политической журналистикой.
В 1982 Маркес становится лауреатом Нобелевской премии по литературе «за романы и рассказы, в которых фантазия и реальность, совмещаясь, отражают жизнь и конфликты целого континента». «В произведениях Гарсиа Маркеса народная культура… испанское барокко… влияние европейского сюрреализма и других модернистских течений представляют утонченную и жизнеутверждающую смесь. …Гарсиа Маркес не скрывает своих политических симпатий, он стоит на стороне слабых и обездоленных, против угнетения и экономической эксплуатации» (из речи представителя Шведской Академии Ларса Йюлленстена).
В ответной речи Маркес подчеркнул, что писатель несет ответственность за «создание утопии, где никто не сможет решать за других, как им умирать, где любовь будет подлинной, а счастье — возможным, и где народы, обреченные на сто лет одиночества, обретут в конце концов право на жизнь».
В 2002 вышел 1-й том мемуаров «Жить, чтобы рассказывать об этом» (Vivir Para Contarla), в 2004 — роман «Воспоминания о моих грустных подругах» (Memoriade misputas tristes). В 2004 писатель, ранее отказывавшийся сотрудничать с Голливудом, продал право на экранизацию своей книги «Любовь во время холеры».
Многие критики отмечают влияние на творчество Гарсиа Маркеса писателей Франца Кафки, Джона Дос Пассоса, Вирджинии Вульф, Альбера Камю, Эрнеста Хемингуэя и особенно Уильяма Фолкнера: «сказочный мир Макондо — это во многом графство Йокнапатофа, перенесенное в колумбийские джунгли» (Салман Рушди). Маркес виртуозно преломляет их приемы и художественный опыт в собственном творчестве, в котором отчетливо проступают экзистенциальные мотивы — одиночество, переживаемое как «заброшенность в мир», стремление противостоять ему, сохраняя чувство собственного достоинства или погрузившись в магию повседневности.
В произведениях Маркеса — «этих фантастических созданиях магии, метафоры и мифа» (по словам американского критика У. Макферсона), отразились основные конфликты нашего времени и напряженный поиск возможных способов их разрешения.
Умер 17 апреля 2014 года в возрасте 87 лет в своём доме в Мехико. В связи со смертью писателя власти Колумбии объявили в стране трехдневный траур, а президент Колумбии Хуан Мануэль Сантос оставил сообщение в своем Twitter: "Тысяча лет одиночества и грусти из-за смерти самого великого колумбийца всех времен, выражаю свою поддержку и соболезнования семье". Последний раз на публике писатель появился в начале марта 2014 года, когда вышел из своего дома для общения с журналистами и поклонниками, отмечавшими его день рождения.
